High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma
前治療として放射線照射を受け、再発した髄芽腫患者に対する、自己造血幹細胞移植による骨髄救済を伴う大量カルボプラチン・チオテパ・エトポシド療法
Neuro Oncol. 2010 Mar;12(3):297-303
要旨
前治療として放射線照射を受けた髄芽腫の再発の致死率は非常に高い。放射線療法の既往があり、転移ステージMo-M3[*1]の再発患者のうち、プロトコール参加前までに、手術や導入化学療法で、腫瘍量を最小限まで減らすことができた(minimal disease)患者を対象とした。治療は、カルボプラチン(carboplatin: Calvert 計算式[*2*3]にて、AUC 7mg/ml min, max500mg/m2/d)をday -8 から -6、チオテパ(thiotepa: 300mg/m2/d)と(etoposide: 250mg/m2/d)をday -5 から -3まで投与し、自己造血幹細胞移植による骨髄救済(sutologous stem cell rescue: ASCR)をday 0に行った。移植時年齢7.6-44.7歳(中央値13.8歳)の25人の患者が本治療を受けた。うち3人(12%)の患者は、治療関連毒性(多臓器不全2人、アスペルギルス感染とVOD[*4]合併1人)により、移植から30日以内に死亡した。腫瘍の再々発が、16人でみられた(移植後中央値8.5ヶ月: 2.3-58.5ヶ月)。6人の患者が移植後中央値151.2ヶ月(127.2-201.6ヶ月)の時点で無病生存中。Kaplan-Meier曲線による推定によると、移植後の中央値生存期間は26.8ヶ月(95%信頼区間: 11.9-51.1ヶ月)であり、移植後10年無病生存率および10年生存率はともに24%(95％信頼区間: 9.8-41.7%)であった。再発治療開始前の転移が無い(M-0 と M-1以上の比較)、再発時の組織診断が行われていない、術後前治療が放射線治療のみ(放射線治療+化学療法との比較)、という要因は無病生存率の増加と関連していなかった(それぞれP=0.33, 0.34, 0.27)。救済療法として追加の放射線療法を受けた患者(5人、P=0.07)および、再発病変が導入化学療法に反応性を示した患者(10人、P=0.09)において、無病生存率が高い傾向をみとめた。本救済療法が、放射線療法の既往がある再発髄芽腫患者の一部に、長期無病生存をもたらした。追加の放射線療法は、良好な成績に関連している可能性がある。
[*1] 髄芽腫の転移による分類 M0: 転移なし M1: 髄液中のみ腫瘍細胞確認 M2: 原発巣外の頭蓋内転移 M3: 脊髄への転移 M4: 脳脊髄外再発(主として骨髄)
[*2] 腎機能に基づく投与量修正：投与量(mg/body) = 目標AUC×(GFR + 25)
[*3] AUC(血中濃度曲線下面積) area under the blood concentration time curve
[*4] VOD: veno-occlusive disease: 肝中心静脈閉塞症
コメント
1998年に著者らがJ Clin Oncolに報告した、再発髄芽腫に対する、大量化学療法プロトコールの追加報告である。今回の分析では、より予後が悪いと考えられる、前治療で放射線治療を受けた群にお絞って分析をした。(発症時3歳未満などで、放射線療法を回避して再発した患者に対する、第一選択の救済療法は手術+放射線療法)24%という長期生存率は、決して満足のいく数字ではないし、初期治療から大量化学療法が行われるようになった現在の再発患者に、かならずしも該当しない救済療法ではある。しかし、放射線療法後の再発髄芽腫において、追加放射線照射が有効であることを示唆し、大量化学療法が腫瘍の化学療法抵抗性を克服するという原則を改めて証明した意味で、貴重な報告であろう。
脳への再放射線照射や追加照射に対しては、異論があることは当然であり、非常にリスクの高い治療である。しかし、期待できる生存率が20%台の、再発髄芽腫のような疾患における最大のリスクは再々発である。あるリスクをとらないことが、最大のリスクをとることになることを、腫瘍医は常に意識しなければならない。
リンク：http://bit.ly/aPDI3v
2010/03/20
2010/02/05
統合的ゲノミクス分析によって同定された、膠芽腫の亜型
Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1
統合的ゲノミクス分析によって同定された、PDGFRA,、IDH1、EGFRおよびNF1遺伝子異常を特徴として持つ、臨床的にも有用な膠芽腫の亜型
Cancer Cell. 2010 Jan 19;17(1):98-110.
要旨
多形性膠芽腫(GBM)細胞において頻繁に認められるゲノム異常の一覧を、癌ゲノムアトラスネットワーク(The Cancer Genome Atlas Network)が、最近報告した。我々は、遺伝子発現に基づいた強力な方法によって、GBMを前駆ニューロン系(Proneural)、ニューロン系(Neural)、古典系(Classical)、間葉系(Mesenchymal)に分子生物学的に分類した。さらに、複数の種類のゲノミクスデータを統合し、がん細胞の遺伝子変異とDNAのコピー数変化のパターンを確立した。EGFR、NF1、PDGFRA/IDH1遺伝子の異常と発現パターンによって、それぞれ古典系、間葉系、前駆ニューロン系の各亜型が規定される。正常脳組織の遺伝子発現の特徴から、GBM亜型と各経組織系統との強い関連が示唆された。さらに、より強化された治療法に対する反応は、亜型ごとによって異なり、そのような治療は、古典系でもっとも有益である一方、前駆ニューロン系では有益性をみとめなかった。我々の研究によって、GBMの分子生物学的層別化のために、ゲノミクス（遺伝子構造の網羅的解析）とトランスクリプトミクス(遺伝子発現の網羅的解析）を統合する、今後の研究に重要な示唆を与える基盤がつくられた。
意義
本研究は、これまでのGBM分類研究を進展させた。既知の亜型とNF1、PDGFRA/IDH1という特有の遺伝子異常を関連付けた。また、EGFR異常と正常p53を特徴とする亜型を含めた、２つの新たな亜型を同定した。さらに、亜型は組織発生学的な特徴を有し、最近のマウスによる研究結果とあわせて、腫瘍の起源となる別の細胞の存在を示唆している。これらをあわせると、本件急は標的治療の研究の基盤を気づいたといえる。テモゾロミドと放射線療法による、膠芽腫の一般的となった治療は、生存率の有意な増加ももたらした。分析結果によると、強力な治療による、生存率の改善は亜型によって差があり、古典系と間葉系でみられる有意な死亡までの期間の延長効果は、前駆ニューロン系では認められない。
統合的ゲノミクス分析によって同定された、PDGFRA,、IDH1、EGFRおよびNF1遺伝子異常を特徴として持つ、臨床的にも有用な膠芽腫の亜型
Cancer Cell. 2010 Jan 19;17(1):98-110.
要旨
多形性膠芽腫(GBM)細胞において頻繁に認められるゲノム異常の一覧を、癌ゲノムアトラスネットワーク(The Cancer Genome Atlas Network)が、最近報告した。我々は、遺伝子発現に基づいた強力な方法によって、GBMを前駆ニューロン系(Proneural)、ニューロン系(Neural)、古典系(Classical)、間葉系(Mesenchymal)に分子生物学的に分類した。さらに、複数の種類のゲノミクスデータを統合し、がん細胞の遺伝子変異とDNAのコピー数変化のパターンを確立した。EGFR、NF1、PDGFRA/IDH1遺伝子の異常と発現パターンによって、それぞれ古典系、間葉系、前駆ニューロン系の各亜型が規定される。正常脳組織の遺伝子発現の特徴から、GBM亜型と各経組織系統との強い関連が示唆された。さらに、より強化された治療法に対する反応は、亜型ごとによって異なり、そのような治療は、古典系でもっとも有益である一方、前駆ニューロン系では有益性をみとめなかった。我々の研究によって、GBMの分子生物学的層別化のために、ゲノミクス（遺伝子構造の網羅的解析）とトランスクリプトミクス(遺伝子発現の網羅的解析）を統合する、今後の研究に重要な示唆を与える基盤がつくられた。
意義
本研究は、これまでのGBM分類研究を進展させた。既知の亜型とNF1、PDGFRA/IDH1という特有の遺伝子異常を関連付けた。また、EGFR異常と正常p53を特徴とする亜型を含めた、２つの新たな亜型を同定した。さらに、亜型は組織発生学的な特徴を有し、最近のマウスによる研究結果とあわせて、腫瘍の起源となる別の細胞の存在を示唆している。これらをあわせると、本件急は標的治療の研究の基盤を気づいたといえる。テモゾロミドと放射線療法による、膠芽腫の一般的となった治療は、生存率の有意な増加ももたらした。分析結果によると、強力な治療による、生存率の改善は亜型によって差があり、古典系と間葉系でみられる有意な死亡までの期間の延長効果は、前駆ニューロン系では認められない。
コメント
複数のゲノミクスを統合的に分析し、より正確な分子生物学的分類を行い、さらに生物学的な特徴を見出して、あらたな治療に結びつける試みは、現代の癌研究のメジャーな手法として定着した。本研究は、成人GBMを対象にした研究であるが、小児のハイグレードグリオーマへの応用は十分に可能である。各亜系に特徴的な遺伝子異常や発生学的背景から、標的治療の臨床試験を選択された患者群で行えば、標的薬を効率よくスクリーニングし、臨床現場に投入することが可能になる。一方で、小児脳腫瘍な稀な脳腫瘍をさらに細分化していくと、各亜型の患者発生数が非常に少なくなり、単一施設や小規模な共同研究では、臨床試験が困難になるという懸念がある。小児がんの分子生物学的分類の研究を進める一方で、国際的な超多施設共同研究の枠組みを、構築していかなければ、せっかくの知見が臨床に応用されないということになる。
2010/01/20
3歳未満乳幼児における髄芽腫治療
Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy.
術後化学療法と遅延放射線療法による若年乳幼児期髄芽腫の治療
Neuro Oncol. 2009 Apr;11(2):201-10. Epub 2008 Sep 25
要旨
3歳未満乳幼児の髄芽腫において、術後化学療法による放射線治療遅延効果を検証し、予後予測因子を調べるため、1987年から1993年にかけてHIT-SKK'87プロトコールに登録された、3歳未満乳幼児における髄芽腫を調査した。これらの患児は、術後から3歳時点または再発時に全脳全脊髄照射を受けるまでの間、全身化学療法を受けた。術後に残存腫瘍を認めた患児および、遠隔転移をみとめた患児に対しては、維持療法の前に寛解導入療法を行った。29名の患児(中央年齢1.7歳;中央観察期間12.6年)が分析可能対象となった。肉眼的転移を認めなかった患児における10年無病生存率(PFS)および生存率(OS)は、完全摘出の場合52.9%±12.1%(PFS)、58.8±11.9%(OS)、不完全摘出の場合55.6%±16.6%(PFS)、66.7%±15.7%(OS)であった。それに対して、肉眼的転移を認めた患児においては、0%(PFS)、0%(OS)であった。線維形成性(desmoplastic)または広範囲結節性(extensive nodular)の組織像を呈した9名の患児の生存率は、典型的髄芽腫像(classic medulloblastoma)を呈した20名の患児の生存率よりも有意に良好であった:10年PFS 88.9%±10.5% vs 30.0%±10.3% p=0.003, OS 88.9%±10.5% vs 40.0%±11.0% p=0.006。化学療法中に腫瘍の進行を認めた12名中11名は典型的髄芽腫であった。本プロトコールによって治療された患児の治療終了後の知能指数は、放射線療法を受けなかった、その後のプロトコールHIT-SKK'92に登録された患児よりも、低かった。HIT-SKK87'およびHIT-SKK'92の両プロトコールを合計した72名の患児において、典型的髄芽腫組織像、遠隔転移および男性が、PFSおよびOSの独立した悪化危険因子であった。生存率に関しては、線維形成性または広範囲結節性の組織像を示す若年乳幼児期髄芽腫において、首尾よく全脳全脊髄照射を遅らせることができた。線維形成性または広範囲結節性の組織像は、良好な予後に強く寄与する、独立した因子である。生存者における神経認知機能低下は防ぐため、全脳全脊髄照射を避ける治療概念が目下の問題であるが、組織学的亜分類を十分に考慮しなくてはならない。
コメント
ドイツの多施設共同臨床研究の報告。全脳全脊髄照射が髄芽腫にとって、重要な治療手段であることに疑いはない。一方で、乳幼児とくに3歳未満の患児の重要な発達段階の脳への放射線治療は、認知機能に重大な後遺症を生じることも確実である。術後に化学療法を最大限行い、放射線治療をできる限り遅延させるという戦略は、一定の生存率が得られる一方で、認知機能障害は到底許容できるものではない。髄芽腫の中にはいくつかのサブタイプが存在し、組織学的予後良好群である、線維形成性または広範囲結節性の組織型では、今後放射線療法を省略した科学療法プロトコールが試されるであろう。また、生物学的な性質が明らかになれば、より効果的で副作用の少ない治療が、髄芽腫の分子生物学的サブタイプごとにテーラーメードされる時代も近づいているといえる。良好な生存率と認知機能の両立のためには、基礎研究及び臨床研究のさらなる発展が不可欠である。
リンク: http://bit.ly/7Y0BFM
術後化学療法と遅延放射線療法による若年乳幼児期髄芽腫の治療
Neuro Oncol. 2009 Apr;11(2):201-10. Epub 2008 Sep 25
要旨
3歳未満乳幼児の髄芽腫において、術後化学療法による放射線治療遅延効果を検証し、予後予測因子を調べるため、1987年から1993年にかけてHIT-SKK'87プロトコールに登録された、3歳未満乳幼児における髄芽腫を調査した。これらの患児は、術後から3歳時点または再発時に全脳全脊髄照射を受けるまでの間、全身化学療法を受けた。術後に残存腫瘍を認めた患児および、遠隔転移をみとめた患児に対しては、維持療法の前に寛解導入療法を行った。29名の患児(中央年齢1.7歳;中央観察期間12.6年)が分析可能対象となった。肉眼的転移を認めなかった患児における10年無病生存率(PFS)および生存率(OS)は、完全摘出の場合52.9%±12.1%(PFS)、58.8±11.9%(OS)、不完全摘出の場合55.6%±16.6%(PFS)、66.7%±15.7%(OS)であった。それに対して、肉眼的転移を認めた患児においては、0%(PFS)、0%(OS)であった。線維形成性(desmoplastic)または広範囲結節性(extensive nodular)の組織像を呈した9名の患児の生存率は、典型的髄芽腫像(classic medulloblastoma)を呈した20名の患児の生存率よりも有意に良好であった:10年PFS 88.9%±10.5% vs 30.0%±10.3% p=0.003, OS 88.9%±10.5% vs 40.0%±11.0% p=0.006。化学療法中に腫瘍の進行を認めた12名中11名は典型的髄芽腫であった。本プロトコールによって治療された患児の治療終了後の知能指数は、放射線療法を受けなかった、その後のプロトコールHIT-SKK'92に登録された患児よりも、低かった。HIT-SKK87'およびHIT-SKK'92の両プロトコールを合計した72名の患児において、典型的髄芽腫組織像、遠隔転移および男性が、PFSおよびOSの独立した悪化危険因子であった。生存率に関しては、線維形成性または広範囲結節性の組織像を示す若年乳幼児期髄芽腫において、首尾よく全脳全脊髄照射を遅らせることができた。線維形成性または広範囲結節性の組織像は、良好な予後に強く寄与する、独立した因子である。生存者における神経認知機能低下は防ぐため、全脳全脊髄照射を避ける治療概念が目下の問題であるが、組織学的亜分類を十分に考慮しなくてはならない。
コメント
ドイツの多施設共同臨床研究の報告。全脳全脊髄照射が髄芽腫にとって、重要な治療手段であることに疑いはない。一方で、乳幼児とくに3歳未満の患児の重要な発達段階の脳への放射線治療は、認知機能に重大な後遺症を生じることも確実である。術後に化学療法を最大限行い、放射線治療をできる限り遅延させるという戦略は、一定の生存率が得られる一方で、認知機能障害は到底許容できるものではない。髄芽腫の中にはいくつかのサブタイプが存在し、組織学的予後良好群である、線維形成性または広範囲結節性の組織型では、今後放射線療法を省略した科学療法プロトコールが試されるであろう。また、生物学的な性質が明らかになれば、より効果的で副作用の少ない治療が、髄芽腫の分子生物学的サブタイプごとにテーラーメードされる時代も近づいているといえる。良好な生存率と認知機能の両立のためには、基礎研究及び臨床研究のさらなる発展が不可欠である。
リンク: http://bit.ly/7Y0BFM
2009/11/11
再発髄芽腫に対する大量化学療法
High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome.
小児再発髄芽腫およびテント上PNETに対する、自家造血幹細胞移植を伴った大量化学療法 ：再発前の放射線療法の有無のもつ意義
Cancer. 2009 Jul 1;115(13):2956-63.
背景
小児再発髄芽腫およびテント上PNETにおける、骨髄破壊的大量化学療法の役割は、議論のあるところであり、特に、脳脊髄照射治療後に再発した症例において、問題となる。
方法
ロサンジェルス小児病院に、通常化学療法及び骨髄破壊的化学療法のために紹介となった、髄芽腫およびテント上PNETを再発した患者について、後方視的に予後を調査した。
結果
合計33人の患者が骨髄破壊的化学療法のために紹介となった。うち14人は移植前に発生した有害事象のため、移植に至らなかった。19人（6人が再発前の放射線療法なし、13人があり）が移植を受けた。前処置はthiotepaが骨格となり、一回移植または、連続した複数回の移植が行われた。3年無病生存率は再発前の放射線療法を受けなかった患者群と受けた群で、それぞれ83%±15%、20%±12%であった。(P=0.04)放射線療法を再発前に受けなかった患者のうち1人が移植関連毒性で死亡し、4人が無病生存中である。再発前に放射線治療を受けた患者のうち9人に、移植関連毒性による死亡（4人）、または腫瘍再発（6人）がみられた。（うち1人は両方がみられた）放射線療法から一年以内の骨髄破壊的化学療法が、移植関連毒性死亡を予測する因子であり（p=0.03）、また診断時の髄空内転移および、移植後最初の化学療法への反応性の悪さが、移植後再発を予測する因子であった（p=0.08）。
結論
骨髄破壊的thiotepa中心の大量化学療法によって、再発前に放射線療法を受けておらず、化学療法に反応する患者の多くを治癒することができた。脳脊髄放射線療法後に再発した患者の予後は不良であるが、再発時に予後良好因子を持った患者の治癒は、決して不可能ではない。
コメント
ロサンジェルス小児病院単独成績の報告。再発髄芽腫の治療は、単独施設からの報告がほとんどで、症例が不均一であったり、治療法がまちまちで、比較検討が難しい。そのなかでも、末梢血幹細胞移植を伴う大量化学療法は、数少ない有望な治療法であることは、数多くの報告から明らかである。しかし、治療関連毒性の強さを考えると、症例の選択は非常に重要である。本報告は、大量化学療法によって治癒可能な患者群を示唆しており、注目に値する。著者らが考察の中で述べているなかで、再発患者のうち、一部しか移植部門に紹介がなかった点や、紹介があったものの、移植までこぎつけなかった症例が多いことは、今回の予後分析の対象となった患者が、かなり選択された症例のみであることは、注意しておかなければならない。今後、最適な移植適応と移植レジメンを考える上で、メタアナリシスによる多症例の検討は必須であり、非常に困難ではあるが、再発症例の他施設共同前向き研究が、必要な時期に来ているといえよう。
PubMedリンク： http://bit.ly/18zTrZ
小児再発髄芽腫およびテント上PNETに対する、自家造血幹細胞移植を伴った大量化学療法 ：再発前の放射線療法の有無のもつ意義
Cancer. 2009 Jul 1;115(13):2956-63.
背景
小児再発髄芽腫およびテント上PNETにおける、骨髄破壊的大量化学療法の役割は、議論のあるところであり、特に、脳脊髄照射治療後に再発した症例において、問題となる。
方法
ロサンジェルス小児病院に、通常化学療法及び骨髄破壊的化学療法のために紹介となった、髄芽腫およびテント上PNETを再発した患者について、後方視的に予後を調査した。
結果
合計33人の患者が骨髄破壊的化学療法のために紹介となった。うち14人は移植前に発生した有害事象のため、移植に至らなかった。19人（6人が再発前の放射線療法なし、13人があり）が移植を受けた。前処置はthiotepaが骨格となり、一回移植または、連続した複数回の移植が行われた。3年無病生存率は再発前の放射線療法を受けなかった患者群と受けた群で、それぞれ83%±15%、20%±12%であった。(P=0.04)放射線療法を再発前に受けなかった患者のうち1人が移植関連毒性で死亡し、4人が無病生存中である。再発前に放射線治療を受けた患者のうち9人に、移植関連毒性による死亡（4人）、または腫瘍再発（6人）がみられた。（うち1人は両方がみられた）放射線療法から一年以内の骨髄破壊的化学療法が、移植関連毒性死亡を予測する因子であり（p=0.03）、また診断時の髄空内転移および、移植後最初の化学療法への反応性の悪さが、移植後再発を予測する因子であった（p=0.08）。
結論
骨髄破壊的thiotepa中心の大量化学療法によって、再発前に放射線療法を受けておらず、化学療法に反応する患者の多くを治癒することができた。脳脊髄放射線療法後に再発した患者の予後は不良であるが、再発時に予後良好因子を持った患者の治癒は、決して不可能ではない。
コメント
ロサンジェルス小児病院単独成績の報告。再発髄芽腫の治療は、単独施設からの報告がほとんどで、症例が不均一であったり、治療法がまちまちで、比較検討が難しい。そのなかでも、末梢血幹細胞移植を伴う大量化学療法は、数少ない有望な治療法であることは、数多くの報告から明らかである。しかし、治療関連毒性の強さを考えると、症例の選択は非常に重要である。本報告は、大量化学療法によって治癒可能な患者群を示唆しており、注目に値する。著者らが考察の中で述べているなかで、再発患者のうち、一部しか移植部門に紹介がなかった点や、紹介があったものの、移植までこぎつけなかった症例が多いことは、今回の予後分析の対象となった患者が、かなり選択された症例のみであることは、注意しておかなければならない。今後、最適な移植適応と移植レジメンを考える上で、メタアナリシスによる多症例の検討は必須であり、非常に困難ではあるが、再発症例の他施設共同前向き研究が、必要な時期に来ているといえよう。
PubMedリンク： http://bit.ly/18zTrZ
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